Генная терапия в лечении рака: настоящее и будущее

Что такое гены?

Наши тела содержат клетки, и каждая клетка содержит ядро. Ядро состоит из ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), генетического материала, унаследованного от наших родителей. Гены состоят из нескольких сотен или нескольких миллионов фрагментов ДНК. Гены в нашем теле содержат инструкции в виде закодированных сообщений о том, как производить белки.

Белки - это молекулы, которые контролируют большинство наших жизненных функций. Гены инструктируют клетки о том, как работать, и контролируют наш рост и развитие. Структура нашего тела, то, как мы выглядим и как работает наше тело, определяются нашими генами. Гены также играют важную роль в восстановлении поврежденных клеток и тканей.

Как развивается рак?

Случайное изменение гена называется мутацией. Клетки, содержащие мутировавшие гены, начинают неконтролируемо и ненормально расти, что в конечном итоге приводит к образованию рака. Эти мутации могут возникать из-за факторов образа жизни, таких как курение, воздействие окружающей среды, или они могут передаваться по наследству.

Что такое генная терапия?

Генная терапия - это форма лечения, при которой используются гены для лечения болезни. Исследователи по всему миру проводят исследования, чтобы проверить различные способы, с помощью которых генная терапия может помочь в лечении рака:

• Замена отсутствующих или нефункциональных генов путем добавления в клетку функционирующих копий того же гена
• Прекращение работы онкогенов (мутировавших генов, вызывающих рак)
• Вставка генов в раковые клетки, которые заставляют организм атаковать раковые клетки как инородные тела.
• Вставка генов в раковые клетки, чтобы сделать их более восприимчивыми к химиотерапии, лучевой терапии или гормональной терапии.
• Создание суицидных генов, которые могут проникать в раковые клетки и вызывать их самоуничтожение.
• Использование генов для защиты здоровых клеток организма от побочных эффектов лечения рака, чтобы можно было использовать высокие дозы химиотерапии или лучевой терапии.

Как проводится генная терапия?

Очень сложно ввести гены в крошечные клетки, и поэтому в генной терапии для этой цели используется «носитель» или «вектор». Обычно используемые векторы - это вирусы. Эти вирусы генетически изменены, чтобы нести человеческую ДНК. В качестве переносчиков обычно используются вирусы, вызывающие простуду. Единственная разница в том, что они отключены, чтобы не причинять пациенту никакого вреда.

Текущие клинические испытания генной терапии для лечения рака

Ряд клинических испытаний, проведенных к настоящему времени, показал многообещающие результаты для лечения широкого спектра видов рака, таких как рак легких, рак поджелудочной железы, рак простаты и злокачественная меланома. FDA одобрило генную терапию для лечения пациентов с определенными типами рака. Текущие клинические испытания включают ген Rexin-G для рака поджелудочной железы, ген p53 для рака головы и шеи, ген MDA-7 для меланомы и TNF-α для рака поджелудочной железы. Ген Rexin-G (для рака поджелудочной железы) представляет собой цитоцидную конструкцию циклина C1, которая накапливается преимущественно в раковых клетках и блокирует действие циклина G1, вызывая, таким образом, гибель клеток. Испытания этой генной терапии находятся в фазе III.

Клиническое испытание (в настоящее время находится в фазе III) гена p53 для рака головы и шеи включает перенос гена p53 через аденовирус, инактивированный репликацией, в раковые клетки для подавления роста клеток и их гибели. MDA-7 (для меланомы) - это молекула, подавляющая опухоль, которая вводится в клетки меланомы в организме. Сверхэкспрессия MDA-7 подавляет клеточное деление и рост и вызывает гибель клеток. Испытания этой генной терапии находятся в фазе II.

Типы генной терапии: настоящее и будущее

Лечение с переносом гена

Это наиболее широко используемый метод генной терапии. Он включает внедрение чужеродного гена в раковые клетки с помощью вирусных векторов. Эти вирусы обычно принадлежат к группе вирусов, называемой аденовирусом. Многие аденовирусные векторы были разработаны для использования при лечении рака и показали значительное терапевтическое действие.

Препарат Гендицин, первый коммерчески одобренный препарат для генной терапии, представляет собой рекомбинантный аденовирус, который содержит ген, подавляющий опухоль, p53. Доставка этого препарата в раковые клетки помогает р53 сверхэкспрессировать себя и восстанавливает его активность в клетках с дисфункциональными копиями этого гена.

Перенос генов можно использовать в дополнение к традиционным методам лечения и создать более продвинутый и индивидуальный подход к лечению рака. Текущие испытания переноса генов показали многообещающие результаты в улучшении выживаемости при раковых заболеваниях, таких как глиобластома и рак поджелудочной железы. Новые методы доставки могут помочь этой форме генной терапии достичь цели лечения рака.

иммунотерапия

Этот тип генной терапии включает модификацию иммунной системы пациента для усиления реакции организма на раковые клетки. Это лечение укрепляет иммунную систему и разрушает раковые клетки. Одним из конкретных подходов иммунотерапии является противораковая вакцина, которая пытается вылечить рак, доставляя в организм материал, который тренирует иммунную систему распознавать и атаковать раковые клетки.

Вакцина производится путем культивирования опухолевых клеток из тела пациента и их генетической модификации путем добавления генов, производящих антигенные и иммуностимулирующие белки. Когда такие вакцины вводятся в организм пациента, это увеличивает активность нескольких иммунных клеток и белков. Это создает более сильный противораковый иммунный ответ.

Примером такой вакцины, которая в настоящее время проходит клинические испытания, является GVAX, которая нацелена на рак поджелудочной железы на поздних стадиях. В настоящее время он проходит II фазу испытаний, и недавние отчеты показывают, что пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили вакцину GVAX, имели более высокие показатели выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими стандартную химиотерапию. Другая вакцина, такая как GM.CD40L, также оказалась очень успешной в лечении злокачественной меланомы. В настоящее время он находится на стадии II испытания.

Как и в случае с любой монотерапией рака, противораковые вакцины оказались бы более эффективными, если бы использовались в качестве адъювантной терапии по отношению к другим методам лечения рака. При умеренном иммунном ответе они могут оказаться более полезными и полезными при использовании в качестве адъюванта с химиотерапией для устранения остальных раковых клеток.

Начальные фазы клинических испытаний противораковых вакцин почти завершены. Скорее всего, скоро они войдут в эффективную схему лечения рака.

Онколитическая виротерапия

Эта терапия использует генно-инженерные вирусные частицы для нацеливания на раковые клетки. Такие вирусы не растут и не размножаются в нормальных и здоровых клетках и избирательно уничтожают раковые клетки. Онкорин (ONYX-015) - онколитический вирус, который применялся при раке носоглотки.

Он находится в фазе III испытаний, и достигнутый ответ составляет 80 процентов, что вдвое превышает выживаемость пациентов, которым была назначена стандартная химиотерапия. ONYX-015 - это аденовирус, в котором отсутствует белок E1B. Без этого белка вирус не может реплицироваться в клетках с нормальным путем p53. Раковые клетки часто не имеют пути p53 из-за мутаций. Таким образом, ONYX-015 может реплицироваться в этих клетках и разрушать их.

Онколитическая вирусотерапия находится на начальной стадии, и в области лечебных векторов можно добиться значительных улучшений. Когда эта форма лечения созреет и начнет развиваться, она станет очень полезной. Это связано с его избирательным характером с минимальным воздействием на здоровые клетки.

Прямое редактирование генов

Этот метод включает точную модификацию последовательностей ДНК. CRISPR / Cas9 - одно из самых быстрорастущих направлений исследований в области генной терапии. Эта конструкция CRISPR / Cas9 была модифицирована и сконструирована так, чтобы специфически нацеливать и разрезать онкоген E6 вируса папилломы человека (HPV) в клетках рака шейки матки. Результаты показали существенное снижение вирусной нагрузки и восстановление нормальных генов, разрушающих рак.

Хотя конструкция CRISPR / Cas9 быстро развивается, возникает ряд этических, моральных и юридических противоречий из-за способности изменять генетическое содержимое человека. Эти вопросы должны быть рассмотрены регулирующими органами, прежде чем будет достигнут дальнейший прогресс в этой области.

Будущее генной терапии

Генная терапия - довольно инновационная технология, которая быстро развивается и продвигается вперед. Использование генной терапии для создания новых медицинских процедур, которые при использовании отдельно или в сочетании с доступным в настоящее время лечением (например, химиотерапией) смогут бороться с раком и сделать его управляемым заболеванием. Однако основные проблемы, с которыми сталкиваются при клиническом применении генной терапии, - это доставка генов к клеткам-мишеням и контроль экспрессии доставленного гена.

Разрабатывается ряд новых методов доставки генов, таких как комплексная кДНК, в липосомы, ретровирусные и псевдотипированные ретровирусные векторы; система доставки генов находится на ранней стадии. Однако в генной терапии делается ряд достижений и прорывов. Скоро это станет клинически реалистичным подходом к лечению рака.

С развитием генетического скрининга и идентификации молекулярной основы заболевания, возможно, станет возможным выявлять людей из группы риска, вакцинировать их от болезни, тем самым помогая в ранней диагностике и лечении.